本周，一項突破性的研究成果刊登于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上：首次有研究團(tuán)隊在短短六個月內(nèi)開發(fā)出了一種個體化CRISPR基因編輯療法，并成功應(yīng)用于一名患有罕見遺傳病的嬰兒患者。這一事件標(biāo)志著人類首次真正實現(xiàn)了為單個病患量身定制的基因編輯治療。

　　諾貝爾獎得主Jennifer Doudna教授評價道：“在如此短的時間內(nèi)，成功開發(fā)出按需設(shè)計的CRISPR療法，這是醫(yī)學(xué)史上一個重要的里程碑。我們由此踏入了一個嶄新的時代——一個曾經(jīng)無法治愈的遺傳疾病也有望得到有效治療的時代?！?/p>

　　而所有這一切，是現(xiàn)在年僅9.5個月大男孩KJ的故事。KJ出生時，并沒有異常的預(yù)兆。他是妮可和凱爾的第四個孩子，在賓夕法尼亞早產(chǎn)出生，健康看似無虞。然而，僅僅兩天后，一位細(xì)心的護(hù)士注意到：當(dāng)她抬起KJ的手臂時，它僵硬地停滯在空中，緩慢顫抖地落下，這并不尋常。這引起了她的警覺。抽血檢查顯示，他血液中的氨水平高達(dá)數(shù)千微摩爾，而正常值應(yīng)低于40。

　　KJ被緊急轉(zhuǎn)入兒童醫(yī)院接受透析治療。醫(yī)生們在倒計時中為他爭取生命的同時，也為他進(jìn)行了全基因組測序，并很快發(fā)現(xiàn)他患有一種罕見的代謝疾病——氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺陷癥，這是屬于尿素循環(huán)障礙的一種。由于肝臟無法正常代謝氨，毒素迅速積累，若未及時治療，隨時可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腦損傷甚至死亡。統(tǒng)計顯示，患有這類疾病嬰兒的早期死亡率高達(dá)50%。

　　那時的KJ住在醫(yī)院的保溫箱中。他當(dāng)時唯一的希望，是等到長大些接受肝移植。而在那之前，他需要每天服用大量排氮藥物，并持續(xù)接受極度嚴(yán)格的低蛋白飲食。然而，在KJ為他的生命奮力爭斗的同時，一場跨越多個州、多個實驗室的科研競速也悄然展開。

　　在兒童醫(yī)院醫(yī)生Rebecca Ahrens-Nicklas博士的聯(lián)系下，基因編輯專家Kiran Musunuru博士得到了KJ的基因序列。這位Verve Therapeutics的共同創(chuàng)始人，也是主導(dǎo)該公司心血管CRISPR項目的科學(xué)家，曾夢想用CRISPR防治億萬人心臟病的發(fā)生。他和Ahrens-Nicklas博士一直在思考一個問題：如果CRISPR可以破壞高膽固醇基因，它能否也能修復(fù)這些致命的“錯別字”？隨著KJ案例的到來，此刻，他把全部精力投注在“修復(fù)”KJ獨有的遺傳錯字上。

　　KJ攜帶兩個致病突變，這些基因組上的“錯別字”來自父母各一方。幸運的是，幾個關(guān)鍵因素使他成為適合快速啟動CRISPR治療的理想候選者。一項由加州大學(xué)伯克利分校創(chuàng)新基因組研究所（IGI）主導(dǎo)的研究項目正在進(jìn)行中，這使得研究團(tuán)隊能夠立即為KJ及其父母完成基因組測序與分析。他的基因中存在一個“一字之差”的突變——正是堿基編輯最擅長修復(fù)的類型。這項技術(shù)無需切斷DNA雙鏈，而是精準(zhǔn)替換單個堿基，尤其適合用于嬰兒。

　　此外，這一突變的靶細(xì)胞位于肝臟，而肝臟是目前最易通過脂質(zhì)納米顆粒進(jìn)行體內(nèi)基因編輯遞送的器官之一。這些生物學(xué)與技術(shù)條件的契合，使得研究團(tuán)隊幾乎在第一時間便決定啟動一項“n-of-1”治療——為一位患者量身定制的基因編輯方案。

　　挑戰(zhàn)前所未有——短短數(shù)月內(nèi)，科學(xué)家們創(chuàng)建了包含KJ突變的小鼠模型與細(xì)胞系，在體內(nèi)外進(jìn)行療效驗證，并通過猴子實驗評估安全性與有效性，并完成適用于人體的藥物生產(chǎn)。科學(xué)家們幾乎沒有休息，分秒必爭。在協(xié)作、信任與科學(xué)信念的驅(qū)動之下，這款定制藥物于KJ出生6個月時正式完成，并被命名為“kayjayguran abengcemeran”，簡稱k-abe，以KJ之名命名。這由一種新一代堿基編輯器和一條精準(zhǔn)識別KJ突變的引導(dǎo)RNA所組成，兩者被封裝進(jìn)脂質(zhì)納米顆粒中，用于遞送到肝細(xì)胞。這是全球首個真正意義上“為一人定制”的CRISPR體內(nèi)治療藥物。

　　2024年2月，一個緊張而肅穆的早晨，KJ正在睡夢中，藥物被注入他的靜脈。這一針劑量很低，僅為驗證安全性。但在接下來數(shù)周，KJ的狀態(tài)逐漸改善。他的飲食限制被適當(dāng)放寬，氨水平得到控制。

　　三周后，醫(yī)生為他注射了第二針，更高劑量的k-abe。盡管期間遭遇輕微不適與兩次病毒感染，KJ沒有出現(xiàn)以往那種嚴(yán)重的氨中毒反應(yīng)，表現(xiàn)出前所未有的耐受力。他的體重穩(wěn)步上升，體重從同齡嬰孩的第9百分位躍升至第26百分位。

　　監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，他的血氨濃度、谷氨酰胺水平和尿氨酸水平均向正常方向回調(diào)；肝功能指標(biāo)雖有輕度波動，但始終未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。最重要的是，他的神經(jīng)系統(tǒng)未出現(xiàn)進(jìn)一步損害。他開始坐起來，開始表現(xiàn)出與其他同齡嬰兒一樣的活力。

　　然而最讓人動容的，是來自一位母親最平凡卻深刻的瞬間記憶?！澳翘煳易哌M(jìn)病房，他正自己坐在嬰兒床里。”妮可輕聲回憶，“我們原本甚至不知道，他有沒開云網(wǎng)站有機(jī)會做到這樣簡單的一件事?！?/p>

　　然而醫(yī)生們?nèi)员３种?jǐn)慎，不輕言“治愈”。因為要真正知道編輯是否成功，他們必須做肝穿刺活檢，但那對KJ太過危險。然而，無論數(shù)據(jù)是否足夠完美，對于妮可和凱爾來說，他們看到的是一個原本瀕危的孩子，在漸漸擁抱生活的能力。

　　KJ的治療不僅是科學(xué)的勝利，更是一次制度與倫理的試煉。它展現(xiàn)了在緊迫時間內(nèi)，科研界、產(chǎn)業(yè)界與醫(yī)療系統(tǒng)如何協(xié)同作戰(zhàn)，突破罕見病患者“被忽略”的邊界。它也是一次對未來的預(yù)演——一個能夠為每位患者“量身訂做”基因療法的未來。

　　“我為KJ和他的家人感到高興，我希望未來能看到更多家庭從中受益?！盌oudna教授說道。

　　如今，Musunuru博士和Ahrens-Nicklas博士正在計劃下一步。他們希望推動“平臺試驗”，針對同一疾病的多個突變設(shè)計快速編輯方案，讓n-of-1不再僅是單獨個案。他們知道路還長：成本、監(jiān)管、倫理都仍待探索。但他們也知道，KJ的故事已悄然改變了這條路的方向。

　　因為從此以后，我們可以說：人類不僅能夠閱讀基因組，也開始嘗試在需要時，謹(jǐn)慎而精準(zhǔn)地修訂它——為一個患者帶來改變，為一個生命帶來可能。